Les récepteurs Toll-like receptors (TLR) font partie des Pattern Recognition Receptors (PRR) utilisés par le système immunitaire pour reconnaitre des structures moléculaires de pathogènes. La Société a choisi de se concentrer sur les récepteurs détectant les ARN.
Deux programmes ont été développés dans la Société, jusqu’en validation pré-clinique: IPH 3102 (ciblant TLR3) et IPH 3201 (ciblant TLR7/8).
La Société cherche désormais un partenaire pour ces deux programmes.

Immuno-modulation des récepteurs Toll (« TLR »)

Plus d'information sur les agonistes TLR en tant qu'adjuvants vaccinaux (présentation en anglais)

Potentiel thérapeutique

TLR3 : activation de l’immunité et action directement apoptotique sur les cellules tumorales
Jusqu’à présent, les approches ciblant des récepteurs TLR visaient à provoquer la mobilisation d’une réponse immunitaire cellulaire. Un autre mécanisme d’action pourrait intervenir dans l’activité anti-tumorale des ligands de TLR3. Des observations récentes ont en effet montré que le récepteur TLR3 pouvait être directement exprimé par certaines cellules cancéreuses, et que l’activation de TLR3 pouvait induire l’apoptose de ces cellules. Les ligands de TLR3 semblent donc pouvoir combiner deux effets : un effet de stimulation de la réponse immunitaire anti-tumorale, et un effet cytotoxique direct sur les cellules malignes. Ces deux mécanismes d’action s’additionnent de manière synergique : l’apoptose des cellules cancéreuses permet de présenter au système immunitaire un nouveau répertoire d’antigènes tumoraux, dans un contexte d’activation TLR favorable au montage d’une réponse immune de longue durée.

Le potentiel de TLR7
En juin 2007, la Société a annoncé avoir licencié les droits de propriété intellectuelle de nouveaux composés agonistes des récepteurs Toll-like 7 auprès du Cancer Research Technology Limited (« CRT »), la société de valorisation du Cancer Research UK.
Les modulateurs du TLR7 ont un potentiel important en tant qu’agents thérapeutiques contre les cancers, les maladies auto-immunes ainsi que les maladies infectieuses, ainsi qu’en adjuvantation vaccinale. Les récepteurs Toll-like 7 se trouvent dans certaines cellules immunitaires et jouent un rôle dans la reconnaissance des pathogènes invasifs. Dans la thérapie anti-cancer, les modulateurs des TLR peuvent être utilisés, d’une part, pour mobiliser les cellules effectrices du système immunitaire contre les tumeurs et, d’autre part, pour déclencher la sécrétion de médiateurs inflammatoires. 

Bibliographie

Publications supportant le programme TLR3

1. F. Andre, C. Massard, H. Assi, B. Besse, J. Sabourin and  L. Zitvogel (2006). Toll like receptor 3 expression and efficacy of adjuvant treatment with polyadenylic-polyuridylic acid in patients with axillary node positive breast cancer: Results from two randomized trials. Journal of Clinical Oncology, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S (June 20 Supplement),  10563
2. Conforti, R., Ma, Y., Morel, Y., Paturel, C., Terme, M., Viaud, S., Ryffel, B., Ferrantini, M., Uppaluri, R., Schreiber, R., et al.(2009) Opposing effects of toll-like receptor (TLR3) signaling in tumors can be therapeutically uncoupled to optimize the anticancer efficacy of TLR3 ligands. Cancer research 70, 490-500.

Publications supportant le programme TLR7

1. Diebold, S.S., Massacrier, C., Akira, S., Paturel, C., Morel, Y., and Reis e Sousa, C. (2006). Nucleic acid agonists for Toll-like receptor 7 are defined by the presence of uridine ribonucleotides. European journal of immunology 36, 3256-3267.
2. Rajagopal, D., Paturel, C., Morel, Y., Uematsu, S., Akira, S., and Diebold, S.S (2010). Plasmacytoid dendritic cell-derived type I interferon is crucial for the adjuvant activity of Toll-like receptor 7 agonists. Blood. ahead of print 2010