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mAbs ciblant les Natural Killer

Principe thérapeutique : Activation des tueurs "naturels" du système immunitaire

Largement présentes dans notre organisme (elles représentent 5 à 10% des lymphocytes d’un individu), les cellules NK (pour Natural Killer) sont, à l’instar des lymphocytes T γδ avec lesquels elles constituent le groupe des lymphocytes dits "non conventionnels", capables de :

  1. Tuer directement et sélectivement les cellules cancéreuses ou infectées par un virus;
  2. Fixer l’une des deux extrémités des anticorps cytotoxiques (tels rituximab ou trastuzumab) et lyser - c’est-à-dire tuer - les cellules recouvertes par ces anticorps, une propriété connue sous le nom de "lyse dépendante de l’anticorps" (ADCC, de l’anglais "Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity"),
  3. Surveiller et contrôler d’autres agents du système immunitaire, notamment par la production de cytokines, les "hormones du système immunitaire".

De manière très originale, l’activation des cellules NK est le résultat d’un équilibre entre des signaux négatifs fournis par des récepteurs inhibiteurs (dont notamment les « KIR »), et des signaux positifs fournis par des récepteurs activateurs (les « NCR »).
Ces deux types de récepteurs reconnaissent respectivement les molécules du « soi » (complexe majeur d’histocompatibilité) et les molécules exprimées par des cellules tumorales ou par des cellules infectées. L’activation d’une cellule NK est donc le résultat d’un équilibre entre la normalité (appartenance au « soi ») et l’anormalité (marqueurs de malignité ou d’infection) de la cellule qui entre en contact avec elle.

 


Si les propriétés des cellules NK sont connues depuis le début des années 80, il a fallu attendre le milieu des années 90 et les découvertes d’Alessandro Moretta et Eric Vivier - deux des scientifiques fondateurs d’Innate Pharma - pour comprendre comment l’activation des cellules NK était contrôlée.
 

Perspectives thérapeutiques

Cancer
Deux voies sont possibles pour activer les cellules NK dans la perspective de développement d'un médicament dans des indications en oncologie: (i) l’utilisation d’antagonistes des récepteurs inhibiteurs et (ii) l’utilisation d’agonistes des récepteurs activateurs NCR.

C’est la première voie qu’utilise Innate Pharma à travers un anticorps activateurs des cellules NK, IPH 2101, actuellement en essai clinique de Phase II. Les données pré-cliniques et cliniques (indirectes) ont dirigé le développement de ce produit vers les indications d’onco-hématologie (leucémies et myélomes). Voir le candidat IPH 2101

Inflammation et maladie auto-immunes
Le blocage de l’activation des NK passe par l’utilisation d’antagonistes des récepteurs activateurs NCR. Ceci présente un intérêt pour des indications hors oncologie, dans certains processus d’inflammation chronique comme certaines maladies auto-immunes (diabète et arthrite rhumatoïde notamment). Deux programmes d’anticorps sont licenciés à Novo Nordisk A/S et développés dans l’inflammation et les maladies auto-immunes.

Bibliographie