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Petites molécules ciblant les cellules T γδ

Principe thérapeutique : activation de lymphocytes tueurs

Le principe thérapeutique de la plate-forme γδ est d’activer spécifiquement une sous-population de cellules immunitaires (les lymphocytes T γ9δ2), qui possèdent naturellement une activité anti-tumorale et anti-infectieuse.

A l’instar des cellules NK, les lymphocytes T γδ sont des lymphocytes dits « non conventionnels » car ils possèdent des propriétés différentes de celles des lymphocytes « classiques » de l’immunité adaptative (T αß). Les appellations αß et γδ sont liées à la nature de leur récepteur pour l’antigène (association d'une chaîne alpha et d'une chaîne beta pour les premiers, gamma et delta pour les seconds). Ces récepteurs pour l’antigène – qui servent à détecter et signaler la présence de l’agent « pathogène » à éliminer - confèrent aux lymphocytes Tγδ des propriétés spécifiques :

1/Des tueurs efficaces et rapides mais aussi des contrôleurs de l’immunité

Les lymphocytes Tγδ contribuent largement à la protection antitumorale et anti-infectieuse :

  • en éliminant directement leurs cibles en quelques minutes (contrairement aux lymphocytes du système adaptatif qui doivent transiter par un organe lymphoïde secondaire avant de s’activer), et
  • indirectement, en sécrétant massivement des cytokines (les « hormones » du système immunitaire), qui à leur tour stimulent les autres cellules de l’immunité, en particulier celles de l’immunité adaptative.


2/La reconnaissance de signaux de danger inédits, présents à tous les stades de la maladie

Le récepteur des Tγδ reconnaît des signaux de dangers inédits, les « phosphoantigènes », qui sont de deux types : (i) ceux produits par des virus ou des bactéries et (ii) ceux produits en quantité anormale par les cellules « stressées » (cancéreuses ou infectées).  L’intérêt de reconnaitre ces signaux, c’est qu’ils sont invariables, quelque soit l’avancée de la maladie.

Innate Pharma s’intéresse spécifiquement à la population des lymphocytes Tγ9δ2 ; ils constituent la majorité du répertoire Tγδ de la circulation sanguine chez l’adulte.

 

Molécule chimique agoniste des lymphocytes T γ9δ2 développée chez Innate Pharma : IPH 1101


Perspectives thérapeutiques

Un usage potentiel dans de nombreuses pathologies cancéreuses...
De nombreuses données expérimentales ont montré que les cellules T γ9δ2, notamment après stimulation par des produits de type IPH 1101, étaient capables de tuer une grande variété de cellules cancéreuses de diverses origines.

... ou infectieuses
En dehors des indications d’oncologie, les propriétés biologiques des cellules T γ9δ2 conduisent à envisager des développements cliniques dans des maladies infectieuses. On pourrait ainsi mettre à profit la capacité des T γ9δ2 d’une part à tuer des cellules infectées par des virus, d’autre part à libérer des médiateurs solubles, dont en particulier des interférons et des cytokines, qui jouent un rôle important dans l’immunité anti-infectieuse. La Société a fait la preuve de ce concept dans l’essai clinique de Phase IIa IPH 1101-203 (en savoir plus).

Un fort rationnel de combinaison avec des anticorps cytotoxiques
Le mécanisme d’action des anticorps monoclonaux cytotoxiques tels que le rituximab met en jeu des effecteurs cellulaires au premier rang desquels les cellules NK qui peuvent être indirectement recrutées et activées par l’engagement des lymphocytes T γ9δ2. De ce fait, le mécanisme d’action des composés ciblant les T γ9δ2 permet d’envisager des associations avec des anticorps dans l’objectif de potentialiser l’activité anti-tumorale des anticorps cytotoxiques. La Société a fait la preuve de ce concept dans l’essai clinique de Phase IIa IPH 1101-202 (en savoir plus).

D’autres pistes dans l’adjuvantation vaccinale
A côté de l’utilisation directe des activateurs T γ9δ2 en tant qu’agent anti-tumoral ou anti-infectieux, le développement de ces composés en tant qu’adjuvants vaccinaux est envisageable. Ils seraient alors administrés en conjonction avec une préparation antigénique afin de stimuler la réponse immunitaire contre ces antigènes et d’orienter la réponse vers la génération de cellules cytotoxiques, ce qui est un enjeu particulièrement important pour l’efficacité des vaccins du futur. La collaboration entre les cellules T γ9δ2 et les cellules présentatrices d’antigène impliquées dans les étapes initiales de la réponse immune adaptative spécifique d’antigène fonde le rationnel de l’exploration de ce type d’applications aussi bien en oncologie (vaccins thérapeutiques) que pour des maladies infectieuses (vaccins thérapeutiques ou prophylactiques).
 

Bibliographie