A propos de ce programme

Avdoralimab / IPH5401 est un anticorps thérapeutique qui se lie spécifiquement et bloque les récepteurs C5aR sur les cellules myéloïdes suppressives (MDSC) et les neutrophiles. Appartenant au système immunitaire inné, ces cellules encouragent la prolifération tumorale en secrétant des facteurs pro-inflammatoires et pro-angiogéniques. Elles inhibent fortement les cellules NK et T et freinent l’activité des inhibiteurs de points de contrôle PD-1.

C5a, un élément de la cascade du complément, est souvent surexprimé dans les tumeurs, où il attire et active les MDSC et les neutrophiles dans le microenvironnement tumoral.

Avdoralimab est un anticorps humain bloquant la liaison de C5a à C5aR. En réduisant l’accumulation et l’activation des MDSC et des neutrophiles dans les tumeurs, avdoralimab pourrait favoriser l’activité anti-tumorale des cellules NK et T. Les données précliniques soutiennent un développement d'avdoralimab en monothérapie et en combinaison avec des anti-PD-1 ou d’autres immunothérapies des cancers.

Mécanisme d'action d'avdoralimab

 

En janvier 2018, Innate Pharma et AstraZeneca ont démarré une collaboration clinique pour évaluer la tolérance et l'efficacité d'avdoralimab en combinaison avec durvalumab (anti-PD-L1) dans une étude de Phase I chez des patients atteints de tumeurs solides sélectionnées en fonction de l'expression de C5aR.

L’essai, nommé STELLAR-001*, a débuté en septembre 2018.

 

*STELLAR = SelecTivE bLocking of compLement receptor C5AR to boost immune response and improve cancer outcomes (blocage sélectif du récepteur de la cascade du complément C5AR pour stimuler la réponse immunitaire et améliorer les traitements des cancers)

La partie escalade de dose de l’essai nommé STELLAR-001 a pour but d’établir la dose recommandée d'avdoralimab en combinaison avec durvalumab dans des tumeurs solides sélectionnées, et la partie extension de cohorte évaluera la tolérance et l'efficacité de la combinaison chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules ou de carcinome hépatocellulaire (environ 40 patients par indication).

En 2019, Innate a présenté, au congrès annuel de l’ESMO, des données encourageantes issues de l’essai en escalade de dose (14 patients). La combinaison d'avdoralimab et de durvalumab était bien tolérée. Des signaux précoces d’efficacité ont été observés chez des patients présentant un cancer du poumon non à petites cellules et un carcinome hépatocellulaire. 

Ainsi que prévu par le protocole de l’essai, la Société a démarré les extensions de cohorte suivantes :

  • Cancer du poumon non à petites cellules en résistance secondaire à l’immunothérapie ;
  • Carcinome hépatocellulaire n’ayant jamais été traité par immunothérapie ;
  • Carcinome hépatocellulaire ayant déjà été traité par immunothérapie. 
     

Les centres d’essais cliniques sont situés en France et aux Etats-Unis. Pour plus d’information sur l’essai STELLAR-001 (NCT03665129), visitez le site clinicaltrials.gov.

Le C5a serait impliqué dans la pathogenèse du syndrome de détresse respiratoire aiguë en favorisant un environnement pro-inflammatoire, par l'attraction des neutrophiles et en stimulant des cellules immunitaires telles que les cellules T et B pour qu’elles libèrent des cytokines. Avdoralimab bloque les récepteurs C5aR et a le potentiel de réduire la réponse inflammatoire dans les poumons.

Fin avril, Innate Pharma a annoncé que le premier patient a été traité dans un essai clinique randomisé en double aveugle de Phase II évaluant la tolérance et l’efficacité d’avdoralimab chez des patients atteints d’un COVID-19 entrainant une pneumonie sévère.

L’essai FORCE (FOR COVID-19 Elimination) sera conduit à l’Hôpital de la Timone et à l’Hôpital Nord de Marseille (Hopitaux Universitaires de Marseille – AP-HM) et à l’Hôpital Laveran (HIA-Laveran).

L’essai devrait recruter un total de 108 patients (de 18 à 80 ans) réparti en deux cohortes : une cohorte de patients atteints d’un COVID-19 avec une pneumonie sévère sans syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et une cohorte de patients atteints d’un COVID-19 avec une pneumonie sévère compliquée par un SDRA et admis en soins intensifs. Dans chaque cohorte, les patients recevront soit avdoralimab soit un placebo.

L’essai de Phase II s’appuie sur une étude translationnelle exploratoire, EXPLORE COVID-19, dont les résultats préliminaires indiquent, chez les patients qui progressent vers un COVID-19 sévère, une activation de la voie C5a/C5aR.