ANKET

ANKET® (Antibody-based NK cell Engager Therapeutics) est la plateforme propriétaire d’Innate permettant de développer une nouvelle génération de NK cell engagers multi-spécifiques pour traiter certains types de cancer.

MOA ANKET

La technologie ANKET®  permet d’engager les cellules NK en ciblant simultanément plusieurs récepteurs activateurs et de tuer les cellules tumorales en ciblant un antigène tumoral. Innate Pharma a développé deux générations de NK Cell Engagers :

  • Les molécules tri-spécifiques ciblent, sur les cellules NK, à la fois CD16 (un récepteur activant l’activité antitumorale des NK) et NKp46 (un autre récepteur activateur, capable de stimuler et de renforcer, en synergie avec l'activation de CD16, l'activité anti-tumorale des cellules NK. Ce récepteur est le plus spécifique des cellules NK, et son expression est maintenue sur les NK infiltrant les tumeurs solides)
  • Les molécules tétra-spécifiques ciblent également le récepteur de l'interleukin-2 (par un IL-2 variant, IL-2v) pour favoriser la prolifération des cellules NK et ainsi amplifier leur capacité d’activité antitumorale.
     

Les NK Cell Engagers multi-spécifiques démontrent une meilleure efficacité antitumorale que les anticorps de référence approuvés dans des modèles précliniques. 
 

En savoir plus sur le ciblage des cellules NK et leur rôle dans l’activation d’une réponse anti-tumorale. 

Le portefeuille d’Innate comprend quatre candidats-médicaments issus de la plateforme ANKET® :

  • Trois en collaboration avec Sanofi, dont IPH6101/SAR443579 en essai clinique de Phase 1/2 dans diverses formes de cancers du sang, IPH6401/SAR445514 en essai clinique de Phase 1/2 dans le myélome multiple, IPH62
  • IPH6501 (propriétaire) (CD20) en essai clinique de de Phase 1/2 évaluant le profil de sécurité et la tolérance d’IPH6501 chez des patients présentant un lymphome non hodgkinien à lymphocytes B (LNH-B) exprimant CD20 en rechute et/ou réfractaire. 
     

NKp46, un récepteur activateur, joue un rôle crucial dans l'induction par ANKET des fonctions effectrices anticancéreuses des cellules NK. Il peut être co-engagé avec d'autres récepteurs, comme CD16, pour renforcer l'activité des cellules NK. NKp46 est le marqueur le plus spécifique des cellules NK humaines, ce qui confère aux ANKET une spécificité renforcée pour ces cellules. Contrairement à la plupart des récepteurs activateurs, l'expression de NKp46 est conservée sur les cellules NK infiltrantes des tumeurs, supportant le rationnel de son engagement pour favoriser une réponse antitumorale efficace etc permettant ainsi de surmonter certaines limites de l'ADCC (cytotoxicité dépendante des anticorps).  Les données d'activité des ANKET obtenues dans des expériences précliniques, associées à un profil de tolérance avantageux observé lors des études précliniques et des premières études cliniques, positionnent ces molécules comme une alternative prometteuse aux nouvelles stratégies d’immunothérapies, telles que les CAR-T et les bispécifiques T-cell engagers.

L'interleukine-2 (IL-2) est une cytokine qui joue un rôle clé dans l'activation et la prolifération des cellules NK. Un IL-2 variant (IL-2v) a été conçu pour activer ces cellules tout en limitant l'activation des cellules T régulatrices (Tregs). L'intégration d'un bras IL-2v dans les molécules ANKET tétra-spécifiques permet non seulement l’engagement des récepteurs NKp46 et CD16, mais aussi la stimulation de la prolifération des cellules NK, augmentant ainsi leur nombre et leur efficacité antitumorale. Des études in vivo sur des primates non humains et dans des modèles murins de tumeurs ont révélé que les ANKET tetra-spécifiques, à des doses bien tolérées, stimulaient de manière significative la prolifération des cellules NK périphériques, favorisaient leur accumulation au site tumoral et permettaient d’éradiquer efficacement les cellules ciblées dans le sang et les tissus. 

De plus, les ANKET équipés d’un IL-2v stimulent l'expression de plusieurs récepteurs activateurs tel que NKG2D sur les cellules NK, facilitant ainsi la reconnaissance et l'élimination spontanée des cellules tumorales ne présentant pas l’antigène ciblé par l'ANKET. Ce mécanisme supplémentaire pourrait améliorer l'efficacité contre les tumeurs ayant une expression hétérogène de l'antigène cible, renforçant ainsi le potentiel des ANKET dans des environnements tumoraux complexes.
 

Gauthier, et al, Multifunctional Natural Killer Cell Engagers Targeting NKp46 Trigger Protective Tumor Immunity. Cell 2019. 177: 1701-1713 e1716.

Gauthier et al, 2023. Control of acute myeloid leukemia by a trifunctional NKp46-CD16a-NK cell engager targeting CD123 Nature Biotechnology

Demaria et al, 2022. Antitumor immunity induced by antibody-based natural killer cell engager therapeutics armed with not-alpha IL-2 variant Cell Reports Medicine

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